免疫细胞治疗再陷舆论“风口”！NKT细胞未来如何？

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早在2016年“魏则西事件”发生后，国家卫健委便叫停免疫细胞治疗的临床应用，只限于临床研究，且不得收费。近期北京大学第三医院张煜医生揭露“肿瘤治疗黑幕”事件再次把免疫细胞治疗推上了风口浪尖。

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NKT细胞是什么？

NKT细胞(Natural killer T cell)是一种在细胞表面既能够表达T细胞受体（TCRαβ等），又能表达NK细胞受体（NK1.1等）的T细胞亚群,主要分布在肝脏、骨髓、胸腺、肺部等部位。NKT细胞在细菌感染、自身免疫和肿瘤等多种免疫反应中起着重要作用，细胞表面表达的细胞受体不同，作用明显不同。

NKT细胞含量少，约占外周血T细胞的0.1%，但它内部有大量的杀伤性细胞因子，例如IL-4、IL-10、IFN-γ等，远高于NK细胞和T细胞。当NKT细胞受到刺激，便能够快速地释放这些细胞因子杀伤肿瘤细胞。NKT细胞直接识别由非多态性MHC分子CD1d呈递的脂质抗原，从而刺激其产生细胞因子，进一步激活DC细胞、NK细胞、CD8 T细胞等其他免疫细胞，产生广泛的免疫反应。

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NKT细胞治疗

当前免疫治疗成为肿瘤治疗的重要手段，抗体药和细胞治疗是当前最为热门的两个方向。

抗体药目前仍以单抗为主，但由于产品针对具体靶点，对患者具有选择性，免疫应答效率不高，当前通过研究双抗等新型抗体药物来增加抗体药的适应症范围。

免疫细胞治疗主要是通过提取患者自身或他人体内的免疫细胞，在体外进行基因修饰或者直接扩增培养，提高活性后，重新输回体内，帮助患者恢复免疫力，杀伤肿瘤细胞。基因修饰的免疫细胞治疗方面，当前最为著名的CAR-T细胞治疗，通过对T细胞进行基因修饰，使T细胞表达特定抗原受体，从而具备特定的抗原杀伤功能，目前主要在血液肿瘤中获得了良好的治疗效果并有产品获批上市。由于CAR-T一直面临进入实体瘤肿瘤微环境等问题，没有取得很好的突破，许多研究项目通过寻找更合适的表位靶标，来突破对实体瘤的治疗瓶颈。直接扩增应用的细胞治疗主要有NK细胞治疗、TIL细胞治疗和NKT细胞治疗等。

NKT细胞治疗是从患者或健康人的脐带血或外周血中分离提取有效的NKT细胞，然后直接或经过基因修饰（CAR-NKT）进行体外扩增培养，达到一定数量后进行收集，再回输给患者进行治疗。

1.NKT细胞治疗与CAR-T细胞治疗的区别

两者的整体制备和作用流程差不多，但在靶标选择、作用时间等方面多有不同，主要体现在以下几方面：

表1：NKT细胞治疗与CAR-T细胞治疗的异同点

来源：根据公开资料整理

总体来看，NKT细胞治疗比CAR-T细胞治疗作用时间更久，能够更有效抑制癌症的复发和转移。

2.NKT细胞治疗的优势（基于理论和当前研究）

⑴NKT细胞存在于正常组织和肿瘤等部位，便于在实体瘤产生免疫应答。

⑵通过引起多种免疫反应，可以对多种肿瘤产生治疗效果，理论上可以治疗几乎所有癌症。

⑶源于天然细胞，不改变基因，对机体的副作用很小，不会影响正常细胞的生存。

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NKT细胞治疗的发展现状

目前，NKT细胞治疗多处于临床前研发阶段，进入临床试验阶段的项目较少，全球只有在日本获得厚生劳动省的B级认可，可进行自费治疗。

以下是当前国内外重要的NKT细胞治疗项目：

1.美国——CAR-NKT细胞治疗：由美国贝勒医学院等研究机构的科学家联合研发。正在开展的项目主要是用于神经母细胞瘤治疗的自体CAR-NKT细胞和用于恶性肿瘤治疗的靶向CD19同种异体CAR-NKT细胞。

其中，神经母细胞瘤治疗项目通过对NKT细胞进行修饰，使NKT细胞表达可特异性识别和攻击神经母细胞瘤的GD2特异性CAR，并分泌支持NKT细胞生存的IL-15，目前处于I期临床试验阶段。2018年进行了首例患者的治疗，成为全球首个应用于人体的工程化NKT细胞疗法，并于2020年发布了中期报告，结果显示，CAR-NKT细胞能够作用于肿瘤，3名受试者中有1名转移病灶出现消退。治疗肝细胞癌的同种异体CAR-NKT产品的IND也于2020年获得FDA批准。

该项目自研究开始便获得了市场广泛的关注，2016年与Kuur Therapeutics公司进行合作，并对其进行了技术的独家授权，用于血液学和实体瘤的治疗。2021年5月初，全球知名生物制药公司Athenex以1.85亿美元收购Kuur Therapeutics，为公司成功布局CAR-NKT细胞治疗。

2.日本——基于诱导多能干细胞（iPS）的NKT细胞治疗：日本千叶大学与理化学研究所利用iPS技术，先将从人血中提取的NKT细胞诱变成iPS细胞，经过体外扩增，然后再次将其转化成NKT细胞，进行细胞治疗，通过NKT-iPS-NKT过程，解决了NKT细胞体外大量扩增的问题。2020年10月份研究团队对一名头颈部恶性肿瘤患者实施了移植手术，这是日本首次用iPS技术治疗肿瘤。该团队计划到2022年对4至18名复发性头颈部恶性肿瘤患者进行治疗，以确认这种疗法的安全性和有效性。

3.中国——NKT细胞治疗：我国清华大学细胞治疗研究所张明徽教授带领的团队于2005年发现NKT细胞，并开展对肿瘤治疗的研究，是我国较早开展相关研究的团队，已经对近百位肝癌、肺癌、胃癌等患者进行了应用，部分患者症状有所缓解。2018年正式开展针对EGFR突变的非小细胞肺癌的I/Ⅱ期临床试验。

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展望

受NKT细胞自身特征和免疫细胞治疗实体瘤技术突破的影响，基于NKT细胞的肿瘤治疗研究将会进一步加快，研究形式也将像CAR-T细胞治疗一样更加多样化。

然而，正如每种新型治疗方式的出现往往被寄予很高的期望，伴随着过高的夸赞一样，NKT细胞治疗是否能够验证当前科学家所预想的结果，何时又能够真正开始应用都是未知数。而且，由于CAR-T细胞治疗已经开始上市应用，通过对CAR-T、CAR-NK等技术进行优化改进来实现实体瘤治疗的项目也越来越多，并不断取得突破，NKT细胞治疗的临床研究还相对缓慢，哪种技术能最先成功治疗实体瘤还尤为可知。

在临床应用上，国家受新的细胞治疗事件的影响，必然会进一步加大对临床研究应用的监管，同时也会对相关的研究一如既往地给予扶持。再好的医疗技术，只有在合规的监管体系下才能更好地发挥价值。

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    作者 | 火石创造 张新

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